2020药典不溶性微粒检查法

2020药典不溶性微粒检查法

本法系用以检查静脉用注射剂（溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。

本法包括光阻法和显微计数法。当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。

光阻法不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂，也不适用于进人传感器时容易产生气泡的注射剂。对于黏度过高，采用两种方法都无法直接测定的注射液，可用适宜的溶剂稀释后测定。试验环境及检测试验操作环境应不得引人外来微粒，测定前的操作应在洁净工作台进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。本法所用微粒检查用水（或其他 适 宜 溶 剂 ），使用前须经不大于 1.0㎛的微孔滤膜滤过。

取微粒检查用水（或其他适宜溶剂）符合下列要求：光阻法 取 50m l测定，要求每10m l含10㎛及 10㎛以上的不溶性微粒数应在1 0粒以下，含 25㎛及 25㎛以上的不溶性微粒数应在 2 粒以下。显微计数法取50m l测定，要求含10Hm及 10㎛以上的不溶性微粒数应在 2 0粒以下，含 25㎛及25㎛以上的不溶性微粒数应在5 粒以下。

一、（光阻法）

测定原理当液体中的微粒通过一窄细检测通道时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积大小相关。

对仪器的一般要求仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。

测量粒径范围为2〜 100㎛，检测微粒浓度为0〜 10 000个/ml。

仪器的校准所用仪器应至少每6 个月校准一次。

(1) 取样体积待仪器稳定后 ，取多于取样体积的微粒检查用水置于取样杯中，称定重量，通过取样器由取样杯中量取一定体积的微粒检查用水后，再次称定重量。以两次称定的重量之差计算取样体积。连续测定3 次 ，每次测得体积与量取体积的示值之差应在± 5 % 以内。测定体积的平均值与量取体积的示值之差应在± 3 % 以内。也可采用其他适宜的方法校准，结果应符合上述规定。

(2) 微粒计数取相对标准偏差不大于 5 % ，平均粒径为 10㎛的标准粒子，制 成 每 lm l中 含 1000〜 1500微粒数的悬浮液，静 置 2 分钟脱气泡，开启搅拌器，缓慢搅拌使其均匀（避免气泡产生），依法测定3 次，记 录 5㎛通道的累计计数，弃初测定数据，后两次测定数据的平均值与已知粒子数之差应在±2 0 %以内。

(3) 传感器分辨率取相对标准偏差不大于 5 % ，平均粒径为10㎛ 的标准粒子（均值粒径的标准差应不大于1㎛)，制 成 每 lm l中 含 1000〜 1 50 0微粒数的悬浮液，静置 2 分钟脱气泡，开启搅拌器，缓慢搅拌使其均匀（避免气泡产生），依法测定化8㎛、10㎛和 12㎛三个通道的粒子数 ，计 算 8㎛与10㎛两个通道的差值计数和10㎛与两个通道的差值计数，上述两个差值计数与10㎛通道的累计计数之比都不得小于6 8 % 。若测定结果不符合规定 ，应重新调试仪器后再次进行校准 .符合规定后方可使用。

如所使用仪器附有自检功能，可进行自检。

检查法

(1) 标示装量为25m l或 25m l以上的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外，取供试品至少4 个 ，分别按下法测定：用水将容器外壁洗净，小 心 翻 转 2 0 次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，先倒出部分供试品溶液冲洗开启口及取样杯，再将供试品溶液倒入取样杯中，静 置 2 分钟或适当时间脱气泡，置于取样器上（或将供试品容器直接置于取样器上）。开启搅拌，使溶液混勻（避免气泡产生），每个供试品依法测定至少3 次，每次取样应不少于5ml，记录数据，弃初次测定数据，取后续测定数据的平均值作为测定结果。

标示装量为25m l以下的静脉用注射液或注射用浓溶液 除 另 有 规 定 外 ，取供试品至少4 个 ，分别按下法测定：用水将容器外壁洗净，小心翻转 2 0 次 ，使溶液混合均匀，静置 2 分钟或适当时间脱气泡，小心开启容器，直接将供试品容器置于取样器上，开启搅拌或以手缓缓转动，使溶液混匀（避免产生气泡），由仪器直接抽取适量溶液（以不吸入气泡为限），测定并记录数据，弃初次测定数据，取后续测定数据的平均值作为测定结果。

（2)项下的注射用浓溶液如黏度太大，不便直接测定时，可经适当稀释，依法测定。也可采用适宜的方法，在洁净工作台小心合并至少4个供试品的内容物（使总体积不少于 25ml)，置于取样杯中，静 置 2 分钟或适当时间脱气泡，置于取样器上。开启搅拌，使溶液混匀（避免气泡产生），依法测定至少4 次，每次取样应不少于5ml。弃初测定数据，取后续3次测定数据的平均值作为测定结果，根据取样体积与每个容器的标示装置体积，计算每个容器所含的微粒数。

(3) 静脉注射用无菌粉末除另有规定外 ，取供试品至少4个 ，分别按下法测定：用水将容器外壁洗净，小心开启瓶盖，精密加人适量微粒检查用水（或适宜的溶剂），小心盖上瓶盖，缓缓振摇使内容物溶解，静 置 2 分钟或适当时间脱气泡，小心开启容器，直接将供试品容器置于取样器上，开启搅拌或以手缓缓转动，使溶液混匀(避免气泡产生），由仪器直接抽取适量溶液（以不吸人气泡为限），测定并记录数据 ；弃次测定数据，取后续测定数据的平均值作为测定结果。

 也可采用适宜的方法，取至少4 个供试品，在洁净工作台上用水将容器外壁洗净，小心开启瓶盖，分别精密加人适量微粒检查用水（或适宜的溶剂），缓缓振摇使内容物溶解，小心合并容器中的溶液（使总体积不少于25ml)，置于取样杯中，静 置 2 分钟或适当时间脱气泡，置于取样器上。开启搅拌，使溶液混勻（避免气泡产生），依法测定至少4 次 ，每次取样应不少于5ml，弃初次测定数据，取后续测定数据的平均值作为测定结果。

供注射用无菌原料药按各品种项下规定，取供试品适量（相当于单个制剂的大规格量)4份，分别置取样杯或适宜的容器中，照上述（3)法 ，自 “精密加入适量微粒检查用水（或适宜的溶剂），缓缓振摇使内容物溶解”起 ，依法操作，测定并记录数据，弃初次测定数据，取后续测定数据的平均值作为测定结果。

结果判定

(1) 标示装量为100m l或 100m l以上的静脉用注射液除另有规定外，每 l m l 中含以上的微粒数不得过2 5 粒 ，含 2 5㎛及 25㎛以上的微粒数不得过3 粒 。

(2) 标示装量为100m l以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有规定外，每个供试品容器（份）中 含 10㎛及 10㎛以上的微粒数不得过6000粒，含 25㎛及 25㎛以上的微粒数不得过600粒。

第二法（显微计数法）

对仪器的 一 般要求仪器通常包括洁净工作台、显微镜、微孔滤膜及其滤器、平皿等。洁净工作台高效空气过滤器孔径为0.45㎛气流方向由里向外。

显微镜双筒大视野显微镜，目镜内附标定的测微尺(每格5〜 10㎛)。坐标轴前后、左右移动范围均应大于30mm，显微镜装置内附有光线投射角度、光强度均可调节的照明装置。检测时放大100倍。

微孔滤膜孔径0. 45㎛、直 径 25m m或 13mm, —面印有间隔3m m的格栅；膜 上 如 有 10㎛及 10㎛以上的不溶性微粒，应 在 5 粒以下，并 不 得 有 及 25㎛以上的微粒，必要时，可用微粒检査用水冲洗使符合要求。

检查前的准备在洁净工作台上将滤器用微粒检查用水(或其他适宜溶剂）冲洗至洁净，用平头无齿镊子夹取测定用滤膜，用微粒检查用水（或其他适宜溶剂）冲洗后，置滤器托架上；固定滤器，倒置，反复用微粒检查用水（或其他适宜溶剂）冲洗滤器内壁，控干后安装在抽滤瓶上，备用。

检查法

(1) 标示装量为25m l或 25m l以上的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外，取供试品至少4 个 ，分别按下法测定：用水将容器外壁洗净，在洁净工作台上小心翻转2 0次 ，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，用适宜的方法抽取或量取供试品溶液25ml，沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器(滤膜直径25mm)中。静 置 1 分钟，缓缓抽滤至滤膜近干，再用微粒检查用水25ml，沿滤器内壁缓缓注入，洗涤并抽滤至滤膜近干，然后用平头镊子将滤膜移置平皿上(必要时，可涂抹极薄层的甘油使滤膜平整），微启盖子使滤膜适当干燥后，将平皿闭合，置显微镜载物台上。调好入射光 ，放 大 100倍进行显微测量，调节显微镜至滤膜格栅清晰 ，移动坐标轴，分别测定有效滤过面积上长粒径大于10㎛和 25㎛的微粒数。计算三个供试品测定结果的平均值。

(2) 标示装量为25m l以下的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外 ，取供试品至少4 个 ，用水将容器外壁洗净 ，在洁净工作台上小心翻转2 0 次 ，使混合均勻，立即小心开启容器，用适宜的方法直接抽取每个容器中的全部溶液 ，沿滤器内壁缓缓注人经预处理的滤器（滤膜直径13mm)中，照上述（1)同法测定。

(3) 静脉注射用无菌粉末及供注射用无菌原料药除另有规定外，照光阻法中检査法的（3)或 （4)制备供试品溶液，同上述（1)操作测定。

结果判定

(1) 标示装量为 100m l或 100m l以上的静脉用注射液除另有规定外，每 lm l中 含 10㎛ 及10㎛以上的微粒数不得 过 1 2粒 ，含 25㎛及 25㎛以上的微粒数不得过2 粒

(2) 标示装量为100m l以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有规定外，每个供试品容器（份）中 含 10㎛及10㎛以上的微粒数不得过3000粒，含 25㎛及25㎛以上的微粒数不得过300 粒 。