欧洲药典EP10.0溶液澄清度检查规范

欧洲药典EP10.0溶液澄清度检查规范

<2.2.1液体的澄清度和乳光度>

光被亚微观粒子吸收或散射、或光密度不均匀而产生的效果即为乳光。当溶液中不存在任何粒子或不均匀性，就会得到清澈的溶液。

在下述条件下检查时，如果受检液体的透明度与水或所用溶剂的透明度相近，或者其乳光不比参考悬浮液I（见表2.2.1.-1）的乳光更明显，则认为该受检液体是透明的。

通过与规定的参考悬浮液I进行比较（见表2.2.1.-1），以目视法检查是否符合专论要求。然而，一旦仪器的适用性如下所述建立，仪器方法也可用于确定是否符合专论要求，并使用参考悬浮液I-IV和水或所用溶剂进行校准。

目视法

使用相同的无色透明中性玻璃试管，底座平坦，内径为15-25 mm，将待检液体与下述新制备的参考悬浮液进行比较。确保两个试管中各层的深度相同（约40 mm）。

制备参考悬浮液5分钟后，在漫射日光下比较液体，在黑色背景下垂直观察。

系统适用性。光的扩散必须确保参考悬浮液I可以很容易地与水区分开，并且参考悬浮液II可以很容易地与参考悬浮液I区分开（见表2.2.1.-1）。

仪器法

仪器法评估给透明度和乳光度提供了一种更具辨别力的测试手段，它不依赖于分析人员的视力。 数值结果对于过程控制和质量监控更有用，尤其是在稳定性研究中。例如，可以从以前关于稳定性的数字数据外推，来确定给定批次的制剂是否会在有效期之前超过保质期限制。

比浊法和浊度法

当以与入射光方向成直角的角度观察悬浮液时，由于悬浮液颗粒对光的散射（丁达尔效应），系统呈现乳白色。进入混浊液体的光束的一部分被透射，另一部分被吸收，其余部分被悬浮颗粒散射。悬浮颗粒的光散射效应可以通过观察透射光（比浊法）间接测量，也可以通过测量散射光（浊度法）直接测量。比浊法和浊度法在低浊度范围内更可靠，浊度值和检测器信号之间存在线性关系。随着浊度的增加，并非所有粒子都暴露在入射光下，其他粒子的散射或透射辐射在到达探测器的过程中会受到阻碍。

对于定量测量，校准曲线的构建至关重要。线性必须基于至少4个浓度水平。参考悬浮液必须显示足够稳定的浊度，并且必须在明确的条件下产生。

比率模式下的测量

由于颜色会产生负干扰，衰减入射光和散射光，降低浊度值，因此使用具有比率模式的仪器测定有色液体的乳光。 这种影响是如此之大，即使是中等颜色的样品，以至于不能使用传统的浊度计。

在比浊法或浊度法中，通过比率模式，确定透射测量与90°散射光测量的比率。该程序补偿因样品颜色而减弱的光线。具有比率模式的仪器使用光谱灵敏度约为550 nm的钨灯作为光源，在2700 K的灯丝色温下工作。也可以使用其他合适的光源。硅光电二极管和光电倍增管常用作探测器，记录样品散射或透射光的变化。由主探测器测量90±2.5°处的散射光，其他探测器测量前后散射（反射光）以及透射光。通过计算测得的90°散射光与前向散射光和透射光值分量之和的比值，可以获得结果。

使用的仪器根据已知浊度标准进行校准，并能够自动测量浊度。测试结果直接从仪器中获得，并与各专论中的规范进行比较。

或者，也可以通过使用最大发射波长为860 nm、光谱带宽为60 nm的红外发光二极管（IR LED）作为仪器光源来消除样品颜色的影响。

仪器要求

可使用符合以下特征并使用下述参考悬浮液验证的仪器代替目视检查，以确定是否符合专论要求。

测量单位：NTU（浊度测量单位）。NTU是基于福尔马肼一级标准品的浊度。也可使用FTU（福尔马肼浊度单位）或FNU（福尔马肼浊度单位），相当于NTU的在低浊度区域（最高40 NTU）。这些单位适用于所有3种仪器方法（比浊法、浊度法和比率模式）。

–测量范围：0.01-1100 NTU

–分辨率：0-9.99 NTU范围内为0.01 NTU；10.0-99.9 NTU范围内为0.1 NTU；对于大于100 NTU的范围，则为1 NTU

–准确度：范围在0-20 NTU之间，读数准确度偏差为±（读数的10%+0.01 NTU）；范围在20-1100 NTU时，读数准确偏差为±7.5%。

–重复性：在0-20 NTU范围内重复性为±0.05 NTU；在20-1100 NTU范围内读数重复性为±2%。

测量范围或分辨率、精度和重复性能力不同于上述测量范围或分辨率、精度和重复性能力的仪器经过有效验证，也能够应用于预期用途。

仪器性能的控制

–校准：使用至少4种福尔马肼参考悬浮液进行校准，覆盖感兴趣的测量范围。可使用本章所述的参考悬浮液或根据主要参考悬浮液校准的适当参考标准。

–杂散光：在0-10 NTU范围内<0.15 NTU；在10-1100 NTU范围内<0.5 NTU。杂散光是指到达浊度检测器的光，而不是样品散射的结果。杂散光总是一种正干扰，是低范围浊度测量中的一个重要误差源。杂散光的来源包括：样品池中的缺陷和划痕、光学系统的内部反射、光学元件或样品池被灰尘污染、以及电子噪声。仪器设计也会影响杂散光。在比率模式测量中，杂散光的影响可以忽略不计。

还必须验证待分析特定物质/产品的试验方法，以证明其分析能力。仪器和方法应与待检物质的属性一致。

标准品和样品的测量应在相同的温度条件下进行，最好在20 °C和25 °C之间。

参考悬浮液

福尔马肼有几个理想的特性，使其具有成为一个优秀的浊度液标准剂。它可以从经过分析的原材料中重复制备；其物理特性使其成为理想的光散射校准标准；福尔马肼聚合物由不同长度的链组成，这些链折叠成随机构型，这会产生各种各样形状和尺寸的颗粒，从而可以分析真实样品中发现的不同颗粒大小和形状；可用于制备稳定稀释浊度标准品的稳定福尔马肼悬浮液是可商购的，并可在与所述制备的标准品进行比较后使用。

下述参考悬浮液制备的所有步骤均在25±3°C下进行。

硫酸肼溶液。 将 1.0 g 硫酸肼溶解在水中，并用相同的溶剂稀释至100.0 mL。 静置 4-6 小时。

初级乳白色悬浮液（福尔马肼悬浮液）。在100 mL磨砂玻璃塞烧瓶中，将2.5 g六亚甲基四胺溶解在25.0 mL水中。添加25.0 mL硫酸肼溶液。混合并静置24小时。如果该悬浮液储存在无表面缺陷的玻璃容器中，则可稳定2个月。悬浮液不得粘附在玻璃上，使用前必须*混合。

乳白色的标准浊度液。用水将15.0 mL初级乳白色悬浮液稀释至1000.0 mL。该悬浮液是新制备的，可储存24小时。

参考悬浮液。根据表2.2.1-1制备参考悬浮液。使用前混合并摇匀。

在比率模式下，参考悬浮液I-IV的测量结果显示，浓度与测量的NTU值之间存在线性关系（见表2.2.1.-2）。

解决方案：

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此仪器采用全彩液晶触摸屏进行操作控制，可以直接检测注射用原料药和注射剂的澄清度，并具备四级权限管理和审计追踪功能，*GMP的数据完整性要求，是进行液体一致性评价的有效仪器。